Hipotireoidismo, Bulldog Francês, Nanismo e Outros Bichos

Os hormônios são mensageiros químicos endócrinos que coordenam as atividades das células tecidos e órgãos. Esses mensageiros possuem receptores em órgãos alvo específicos. Nenhum orgão alvo é atingido de forma suave ou discreta pelos hormônios tireoideanos. Eles afetam virtualmente todos os tecidos do corpo. Devido a suas características lipofílicas eles atravessam a barreira da membrana citoplasmática ligando-se a receptores intracelulares. Constiuem o principal determinante de todo o metabolismo basal além de exercerem outros efeitos. (20)
"De todos os problemas que podem afetar a saúde física e mental, nenhum é mais comum que os distúrbios da glândula tireóide. Nenhum é mais fácil ou barato de tratar e corrigir. Em compensação nenhum passa com tanta frequência sem diagnóstico ou tratamento por nunca ter sido sequer cogitado" (10)
A tireóide e a ação de seus hormônios

regulação tireoide
Fonte: Guyton Fisiologia Médica

A tireóide é uma das maiores glândulas endócrinas. Localiza-se logo abaixo da laringe e ocupa as regiões laterais e anterior da traquéia.
Ela secreta os dois principais hormônios responsáveis pela taxa metabólica do organismo: a tiroxina, ou T4, e a triiodotironina, ou T3. A quantidade de hormônios tireoideanos circulantes é mantida por mecanismos de feedback através do hipotálamo e da hipófise anterior. A hipófise irá secretar a tireotropina ou TSH (hormônio estimulador da tireóide) cuja taxa de secreção é controlada pelo hipotálamo. Ele estimula a hipófise pela secreção do TRH (hormônio liberador de tireotropina).
A ausência completa de hormônios tireoideanos pode fazer com que o metabolismo basal caia entre 40% a 50% de sua taxa normal. Em contra partida condições que elevem a secreção desses hormônios podem aumentar a taxa metabólica basal entre 60% a 100%.
“Fazendo uma analogia com o motor de um automóvel esse hormônio faz a função do acelerador....” E.L. Dupont
Frio e Frenchies
“Um dos exemplos mais bem conhecidos para o aumento na secreção do TRH e, portanto, de TSH é a exposição de um animal ao frio. A exposição de ratos ao frio intenso aumenta a secreção de hormônios tireoideanos em até mais de 100%.”(21)
Desde o período embrionário e durante toda infância e adolescência os hormônios tireoidianos estarão diretamente ligados ao crescimento dos tecidos e esqueleto. Durante a primeira metade gestação o feto se desenvolve recebendo hormônios tireoidianos da mãe (1,13)

De que forma agem os hormônios tireoideanos .

TSHjpg
Fonte Guyton, Fisiologia Médica

Aumentam o fornecimento de energia
Uma das principais atividades do T4, é aumentar o número e atividade das mitocôndrias. Assim eleva-se a produção de trifosfato de adenosina (ATP) que fornece energia para todas as funções celulares. Os hormônios tireoidianos em quantidades fisiológicas são anabólicos. Agindo em conjunto com o hormônio do crescimento e a insulina eles estimulam a síntese protéica reduzindo a eliminação de nitrogênio.

Incrementam o transporte ativo e passivo de íons através das membranas celulares.
A enzima sódio-potássio-ATPase tem sua atividade aumentada pela ação dos hormônios tireoideanos. Esse mecanismo utiliza energia elevando a quantidade de calor produzido no organismo.

Metabolismos de carboidratos

Estimula o metabolismo promovendo a captação rápida de glicose. Aumenta a taxa de absorção pelo trato gastrointestinal. Incrementa a glicólise e a gliconeogenese. Aumenta até mesmo a secreção de insulina.

Efeito sobre os lipídeos.
Mobiliza lipídeos do tecido adiposo reduzindo o acúmulo de gordura. Reduz as concentrações de fosfolipídeos e triglicerídeos no plasma. Reduz a concentração de colesterol no plasma aumentando sua secreção através da bile e promovendo sua perda nas fezes.
A diminuição na concentração dos hormônios tireoideanos aumenta as taxas de colesterol e triglicerídeos. Esse efeito está intimamente ligado a aterosclerose grave e está associado a esteatose hepática (depósito excessivo de gordura no fígado).


Manifestações respiratórias do hipotireoidismo


O aumento na taxa metabólica aumenta o consumo de oxigênio e por conseguinte a frequência respiratória.
No hipotireoidismo ocorre fraqueza dos músculos respiratórios, diafragmáticos e intercostais devido a redução na proporção das fibras musculares. Isso é causado tanto pela miopatia quanto pela neuropatia. A condição é totalmente revertida com o tratamento. Também pode ocorrer derrame pleural além de derrame pericárdico e ascite.
A apnéia obstrutiva cujos possíveis mecanismos seriam o estreitamento das vias aéreas pelo aumento do tamanho da língua e edema mucinoso (mixedema) da faringe e laringe é comum.
As manifestações respiratórias do hipotireoidismo tornam difícil o diagnóstico diferencial com as da síndrome braquicefálica por se sobreporem.

As manifestações neurológicas do hipotireoidismo

  • Ataxia cerebelar: o cerebelo coordena a dinâmica da marcha. No hipotireoidismo congênito (cretinismo) o cerebelo tem seu desenvolvimento comprometido refletindo-se no atraso no inicio da deambulação no filhote, andar vacilante e alterações no equilíbrio.
  • Neuropatia periférica tendo pouca correlação com a intensidade do hipotireoidismo está intimamente ligada à sua duração. Ocorre a diminuição dos reflexos profundos (p.ex. reflexo patelar) e um retardo no relaxamento muscular resultando em marcha “dura” ou “cão batendo tambor”.
  • Miopatia: é comprometimento muscular em diversidade de formas. Costuma manifestar-se como atrofia, mialgia, rigidez ou fraqueza muscular.
Outras manifestações neurológicas incluem: 

 
Sonolência extrema em Bulldog Inglesa de  4 anos com hipotireoidismo(vídeo gentilmente cedido por Fabiana Guerreiro)
  • Diminuição da visão, que pode melhorar com a reposição hormonal.
  • Perda auditiva neuro-sensorial, geralmente reversível com o tratamento.
  • Apnéia do sono.
  • Sonolência extrema.
  • Intolerância ao frio
  • Anosmia (redução do olfato)
  • Convulções e eplepsia . Especialmente no hipotireoidismo congênito, quando as taxas de de hormônios tireoideanos encontram baixa durante o desenvolvimento do índivíduo, os danos cerebrais podem se tornar permantes.
  • Devido à depressão simpática e muscular a capacidade de ofegar para manter a temperatura mostra-se diminuída. Esses animais apresentam reduzida tolerância ao calor podendo morrer facilmente quando expostos a condições adversas.

Manifestações cardiovasculares do hipotireoidismo


As principais alterações cardiovasculares que ocorrem no hipotireoidismo são:
  • Diminuição do débito cardíaco e contratilidade do músculo cardíaco.
  • Diminuição da freqüência cardíaca e aumento na resistência vascular periférica.
  • Manifestações de insuficiência cardíaca como dispnéia, intolerância ao exercício, edema ou anasarca.
  • Dislipidemia é comum no hipotireoidismo. Os achados mais comuns são elevação sérica do colesterol total e da lipoproteína de baixa densidade (LDL).
As mudanças na função cardiovascular do hipotireoidismo respondem bem à terapia de reposição com T4 .


Manifestações cutâneas do hipotireoidismo

Manifestações cutâneas em um frenchie com hipotireoidismo




O mixedema se desenvolve na ausência quase total dos hormônios tireoidianos. Quantidades aumentadas de ácido hialurônico e sulfato de condroitina ligados a proteínas formam um excesso de gel tecidual no interstício. Esse gel é inerte e com isso o edema não forma o sinal do cacifo, é o edema duro ou não depressível. Acomete as pálpebras, região sob os olhos e face em geral.
O hipotireoidismo provoca atrofia da epiderme e queratinização anormal devidos à redução da síntese protéica, da atividade mitótica e do consumo de oxigênio. A hiperpigmentação cutânea pode ocorrer tanto em cães como em humanos. Pode ocorrer atrofia das glândulas sebáceas conferindo pele seca ou escamosa.
O processo de crescimento dos pelos depende dos hormônios tireoidianos. Na sua ausência os folículos pilosos não entram na fase anágena ou de crescimento. Eles permanecem em repouso, fase telógena. Assim os pelos que caem demoram a crescer. A pelagem pode assumir aspecto seco e fino (quase lanoso em algumas áreas); sem brilho; o pelo se desprende facilmente, a queda pode ser acentuada e podem ocorrer alterações na coloração da pelagem com aspecto salpicado.
A alopecia pode estar presente em até dois terços dos cães afetados. Algumas raças não são afetadas pela alopecia do flanco e tronco, ao passo que outras parecem ser mais suscetíveis. Geralmente é simétrica e bilateral. É observada especialmente em áreas de atrito como axilas, tronco, região ventral e pescoço. Também é comum na região perineal, dorso da cauda (cauda de rato) e massa de focinho, geralmente poupando os membros. Essa perda de pelos costuma ser não pruriginosa, a menos que se apresente associada à seborréia ou dermatite.

Manifestações gastrointestinais
  • Diminuição da motilidade intestinal e contipação.
  • Excesso de proliferação bacteriana no intestino delgado pode levar à diarréias.
  • Diminuição do paladar.
  • Doença celíaca dentre outras.
Reprodução e sintomas gênito-urinários

  • Poliúria e noctúria
  • Em machos a fertilidade e libido costumam estar preservadas.
Algumas controvérsias quanto à preservação da fertilidade das fêmeas são apontadas, no entanto são unânimes as observações quanto a:
  • Anestro prolongado.
  • Sangramento abundante no cio ou cio silencioso.
  • Distocia.
  • Galactorréia em fêmeas virgens.
  • Maior incidência de abortos.

Hipotireoidismo congênito e em animais jovens

Em humanos 1/2000 a 1/4000 recém nascidos apresentam hipotireoidismo congênito, variando conforme grupos étnicos(2). Cerca de 85% são considerados casos esporádicos, a maioria resultado de agenesias da tireóide. Apenas 15% são de orígem hereditária, resultando em erros inatos na síntese dos hormônios tireoideanos. A prevalência, considerada alta e imprevisível, justificou a realização do teste do pézinho, de acesso gratuito, em todo âmbito nacional. Uma vez diagnosticado inicia-se a reposição hormonal, em doses variáveis de acordo com as necessidades individuais, garantido o desenvolvimento neuropsicomotor normal.

Hipotireoidismo congenito

Fonte:MIchael Chaer-Clinical Medicine of the Dog and Cat

Hipotiroidismo Sch
Schnauzer Gigante: irmãs de ninhadas com 8 meses de idade. A cachorrinha da direita apresenta hipotireoidismo congênito(cretinismo). Fonte: Richard W. Nelson-Medicina Interna de Pequenos Animais

Conheça a história de Cooper, um Golden Retriver que foi um anãozinho até os 6 meses de vida, quando foi diagnosticado com hipotireoidismo congênito e inicou seu tratamento. Apesar de ter pedigree full AKC os vets chegaram a sugerir que ele fosse um mix entre Pomerânia e Golden Retriever . Aos 18 meses ele é um lindo cão de aproximadamente 25 kg .





A incidência de hipotireoidismo em cães é estimada em 1/156 a 1/500 e depende muito dos critérios utilizados para o diagnóstico (7).
Algumas raças são apontadas como predispostas ao hipotireoidismo congênito como Rat Terrier, Cão D'Água Espanhol, Malamute do Alasca, Boxer e Schnauzer Gigante.
O hipotireoidismo primário costuma acometer animais adutos entre 4 e 10 anos de idade. Raças apontadas com predispônencia: Labrador, Golden Retriver, Dachshund, Setter Irlandês, Bulldog Inglês, Chow Chow, Cocker Spaniel, Schnauzer miniatura, Dog Alemão, Poodle, Pastor de Shetland, Terra Nova, Wolfhound Irlandês, Airedale Terrier, Afghan Hound dentre outras.

Causas de hipotireoidismo congênito e a função tireoideana

T4 livre
TSH
Hipotireoidismo congênito
Disgenesias de tireoide (ectopia, aplasia ou hipoplasia) Baixo Alto
Erros inatos na síntese de tiroxina Baixo Alto
Hipotireoidismo central Baixo Normal ou Baixo
Hipotireoidismo Transiente

Mediado por anticorpos anti-tireoidianos maternos Baixo Alto
O T4 materno é capaz de atravessar a barreira placentária tornando a vasta maioria dos afetados pelo hipotireoidismo congênito assintomáticos ao nascimento.


Filhotes de mães com taxas hormonais insuficientes ou baixas podem ter o desenvolvimento neurológico comprometido, ainda que não apresentem sintomas clássicos do hipotireoidismo ao nascimento.
No hipotireoidismo congênito grave os filhotes não crescem, não mamam, não choram e são propensos ao óbito precoce. Talvez por essa razão a maioria dos autores se refira a ele com um evento raro em cães (1, 7, 23,24).

Sinais e sintomas comuns(1,3, 7,8,9)

  • Ao nascimento o tamanho filhote geralmente é normal, mas o peso pode estar um pouco aumentando em relação aos irmãos de ninhada (o gordinho e fofinho da ninhada).
  • O perímetro cefálico pode estar aumentado. A cabeça mostra-se aumentada e desproporcional ao corpo à medida que se desenvolve.
  • Ausência das epifises no joelho é mais comum em machos do que em fêmeas. A radiografia pode mostrar epífises pouco desenvolvidas ou de fechamento retardado, crânio curto e largo (próprio dos braquicefálicos), vertebras encurtadas e espinha bífida(17)(16).
  • Letargia
  • Ausência de choro ou choro rouco.
  • Problemas para mamar (cansaço fácil, falta de voracidade)
  • Constipação
  • Macroglossia
  • Hérnia umbilical
  • Fontanela alargada
  • Hipotermia
  • Hipotonia, diferentemente dos irmãos de ninhada.
  • Ao exame neurológico, após poucos dias de vida, o filhote apresenta fraqueza e poucos reflexos. No entanto os reflexos também podem estar aumetados havendo tremores ou espasmos musculares (semelhantes a convulção) (3).
  • Raramente há o desenvolvimento de bócio no hipotireoidismo congênito é o caso do Fox Terrier .
  • Raças como o Schnauzer Gigante, Boxer e o Veadeiro Escocês parecem ser acometidas pela forma secundária ou terciária de hipotireoidismo. Os filhotes afetados atingem tamanho e desenvolvimento psicomotor normal com o tratamente precoce (28). Seria esse o caso também do do Bulldog Francês?
  • Histórico de morte precoce e manifestações semelhantes às descritas no pai e ou mãe do cão, haja vista que essa doença pode ter transmissão hereditária.
A partir da terceira semana de vida o atraso no desenvolvimento se tornará cada vez mais evidente.
  • Atraso na erupção dos dentes. (7)
  • Déficit mental
  • Estrabismo uni ou bilateral.
  • Link para esta imagem
  • Cópia de EstrabismoA miopatia ocular, embora não reflita necessariamante a função tireoideana, costuma estar presente no hipotireoidismo congênito. (18).

    Frenchie de 21 meses de idade diagnosticado com hipotireoidismo congênito. Complicações digestivas, cardíacas e respiratórias o levaram a caquexia. A magreza pode despistar proprietários e veterinários que acabam não suspeitando de hipotireoidismo.
  • Refluxo, disfagia, náusea, vômitos e regurgitação.(11).
  • O cão tende a engasgar-se com facilidade, o sufocamento e a convulção podem decorrer desse episódio.
  • Edema de face que confere semblante trágico e apático, típico do hipotireoidismo. “A expressão da vaca atolada no banhado…”
  • Edema de mãos são também reportados em crianças. Em analogia alguns cães com hipotireoidismo congênito podem apresentar edema nas patas.(14)
  • Falta de interação com o ambiente é nítida. O filhote não brinca, nem reage a estímulos ou à presença humana. Basicamente dorme e se alimenta com dificuldade.
  • O filhote pouco se movimenta e quando o faz são movimento rígidos, quase robóticos.
  • Conservação da pelagem fina e lanosa de filhote enquanto os irmãos de ninhada já terão trocado a pelagem.
  • Tendência a arrastar as patas (cão batendo tambor) que pode levar à deformidade das unhas e exposição traumática da poupa ungueal.
deformidade de unhas
  • Inclinação da cabeça, como mostrada nas duas fotos a cima, é típica do hipotireoidismo congênito.
  • Intolerância ao frio.
  • A língua pode tornar-se grande em relação ao crânio comprometendo a deglutição e a respiração induzindo a uma respiração ruidosa e característica que pode até mesmo sufocar o cão. Nas raças braquicefálicas, como por exemplo o Bulldog Francês, Bulldog Inglês e Pug, essa condição pode gerar certa confusão com os sinais da síndrome braquicefálica.
  • Normalmente morrem antes que se faça o diagnóstico.
No cretinismo o desenvolvimento esquelético é nitidamente menor que o dos tecidos moles, que tendem a crescer excessivamente em relação ao esqueleto. Com isso o animal ganha uma aparência obesa, estrutura brevilínea e baixa estatura: é o nanismo desproporcional. Nas raças acondroplásicas esses filhotes “cabeçudos” e esteriotipados podem confundir proprietários e veterinários fazendo com que o diagnóstico nunca aconteça.
As manifestações no animal adulto estão associadas à redução do metabolismo basal e incluem letargia, depressão mental (que se reflete na dificuldade de serem treinados para tarefas básicas como o local adequado pra fazerem as necessidades entre outros), fraqueza e perda não pruriginosa de pelos. Não são incomuns as mudanças de temperamento.

Diagnóstico

O diagnóstico do hipotireoidismo se faz através dos sinais e sintomas apresentados pelo animal. Diferentemente de outras doenças que exigem alto índice de suspeição, as manifestações do hipotireoidismo são clássicas: “basta conhecer para reconhecer”. O exame de sangue traz a confirmação bem como classifica o hipotireoidismo. A dificuldade na obtenção de amostras adequadas aos testes laboratoriais para detecção do hipotireoidismo canino pode gerar equívocos postergando a confirmação. Este exame em especial é muito sucetível a pequenos deslizes no manuseio da amostra, inviabilizando completamente o resultado. Um animal doente pode facilmente receber um laudo normal nem sempre contestável.
O exame de sangue confirmatório fica inviável em recém nascidos de raças pequenas. Para salvar filhotes afetados é necessária a avaliação e interferência de profissional experiente para instituir imediata reposição hormonal.
Alguns autores sugerem que o diagnóstico pode ser feito através da reposição hormonal (teste terapêutico), quando não é possível a dosagem de T4 e TSH no sangue, como por exemplo na impossibilidade de obtenção de amostras no caso de filhotes. (22)

Testes de laboratório e o hipotireoidismo.

Avaliação do perfil tireoideano
Os valores de referência variam de acordo com o método utilizado para a análise e a raça.
Avaliação TSH T4 livre
Função hipófise-hipotalâmica normal

Eutireoidismo Normal Normal
Hipotireoidismo primário Alto Baixo
Hipotireoidismo subclínico Alto Normal
Hipotireoidismo em tratamento adequado Baixo Normal
Hipertireoidismo Baixo Alto ou normal
Hipertireoidismo subclínico Baixo Normal
Disfunção hipófise-hipotalâmica

Hipertireoidismo TSH mediado Alto Alto
Hipotireoidismo central Normal ou baixo Baixo ou limite inferior

Alguns achados laboratoriais podem acompanhar o hipotireoidismo tais como:
  • Hipercolesterolemia.
  • Elevação de lipoproteínas baixa densidade (LDL).
  • Elevação de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) .
  • Elevação dos triglicerídeos séricos.
  • Elevação da creatinoquinase (CK) fração MM, enzima muscular correspondente ao músculo esquelético.
  • Hiponatremia.
  • Hiperprolactinemia.
  • Hiper-homocisteinemia.
  • Coagulopatias como Von Willebrand podem ter caráter hereditário ou adquirido. O hipotireoidismo e o lúpus eritematoso sistêmico podem levar à forma adquirida tanto em cães quanto em humanos.
  • Anemia.

Prognóstico

É uma condição cujo acompanhamento é muito gratificante para o proprietário. A remissão dos sintomas inicia-se gradualmente após o inicio da medicação. Em cerca de 7 dias se pode perceber os primeiros sinais de melhora no recém nascido. As alterações neurológicas poderão ser permanentes se a falta do hormônio foi duradoura ou ocorreu em momentos críticos do desenvolvimento. Todos os outros sintomas cedem à reposição hormonal em poucos meses. O prognóstico tardio também é excelente. O acesso ao tratamento é facilitado pelo baixo custo do medicamento. O tratamento deverá seguir por toda a vida do animal.
A noção errônea de que cães são carnívoros estritos pode desencadear o hipotireoidismo primário. Se optar por alimentação natural para seu cão convém fazê-lo de forma balanceada e apropriada.

Hipotireoidismo e complicações anestésicas

Um animal com hipotireoidismo severo e não tratado corre riscos ao ser anestesiado tais como parada cardíaca, depressão respiratória trans ou pós operatória, hipotermia e torpor prolongados no pós operatório dentre outros.
Para reduzir riscos, antes de submeter o frenchie a uma cirurgia eletiva, convém avaliar a possibilidade do hipotireoidismo.


“Os apontamentos acima foram baseados em ampla análise da literatura, em nossa formação profissional, vivência com os orelhudos e na troca de experiência com pessoas que valorizam seus cães.”

Sirley Vieira Velho
Seja gentil, seja coerente e correto, cite a fonte original sempre! :)

Referências
1-Johnny D. Hoskins - Veterinary Pediatrics: Dogs and Cats from Birth to Six Months, 3rd Edition- Publisher: Saunders , 2001-03-15

2- Stephen La Franchi- Clinical features and detection of congenital hypothyroidism, Uptodate, Last literature review version 19.1: Janeiro 2011.

3-Jim E. Riviere and Mark G. Papich- Veterinary Pharmacology and Therapeutics , Wiley-Blackwell; 9 edition (March 17, 2009)

4-Dunlop, Robert H and Malbert, Charles-Henri, Eds- Veterinary Pathophysiology Ames: Blackwell Publishing, 2004.

5-Rijnberk, Adam [and others]. Clinical Endocrinology of Dogs and Cats: an Illustrated Text Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1995.

6-AKC gazette,176

7-John K. Dunn Textbook of Small Animal Medicine Book-Elsevier Health Sciences,Saunders (W.B.) Co Ltd,10 February 1999,London/GB

8-Büyükgebiz A,Congenital hypothyroidism clinical aspects and late consequences.Dokuz Eylül Faculty of Medicine, Department of Pediatric Endocrinology and Adolescence Inciralti, Izmir, Türkiye. atilla.buyukgebiz@deu.edu.tr.

9-Mauceri L, Ruggieri M, Pavone V, Rizzo R, Sorge G.Craniofacial anomalies, severe cerebellar hypoplasia, psychomotor and growth delay in a child with congenital hypothyroidism.

10- Broda Otto Barnes, Lawrence Galton- Hypothyroidism: the unsuspected illness-USA 1976

11- Joseph W. Bartges et al- Handbook of Small Animal Gastroenterology,2003, Elsevier Science (USA).

12- Ain Kenneth , Rosenthal,M. Sara The Complete Thyroid Book, Second Edition (2nd 2010), McGraw-Hill

13- T. Murphy Goodwin,Martin N. Montoro,Laila Muderspach,Richard Paulson,Subir Roy- Management of Common Problems in Obstetrics and Gynecology

14- Walter Siegenthaler -Differential diagnosis in internal medicine: from symptom to diagnosis- Published by Thieme, 2007

15- Thelma Lee Gross -Skin diseases of the dog and cat: clinical and histopathologic diagnosis-2 nd Edition- Blackwell Science Ltd-USA,2005.

16- Charles S. Farrow -Veterinary diagnostic imaging: the dog and cat -Mosby, 2008

17- Ruth Dennis- Handbook of small animal radiological differential diagnosis- Elsevier Health Sciences, 2001

18- Arthur L. Rosenbaum,Alvina Pauline Santiago-Clinical strabismus management: principles and surgical techniques- Philadelphia: Saunders, 1999.

19- Ora Hirsch Pescovitz,Erica A. Eugster- Pediatric endocrinology: mechanisms, manifestations, and management -Lippincott Williams & Wilkins, 2004

20- Lauralee Sherwood- Human physiology: from cells to systems - 7th edition,Cengage Learning, 2008

21- Arthur C. Guyton,John E. Hal- Fisiologia Medica Por l, 11ª Edição, Elsevier / Medicina Nacionais 2006.

22- Jim E. Riviere,Mark -Veterinary Pharmacology and Therapeutics . Ninth Edition"John Wiley and Sons, 2009

23- Larry Patrick Tilley, Francis W.K. Smith - Consulta Veterinária Em 5 Minutos Espécies Canina e Felina -3ª Edição- Editora Manole Ltda- 2008.

24- Michael Schaer -Clinical Medicine of the Dog and Cat, 2nd Edition, Manson Poblishing Ltd 2010

25- Muller, Geoger H. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology- 6th Edition, Sounders 2001

26- Joseph W. Bartges et al- Handbook of Small Animal Gastroenterology, Elsevier Science (USA), 2003.

27-Margaret V. Root Kustritz-Clinical Canine and Feline Reproduction:Evidence-Based Answers, Blackwell Publishing,2010

28- Peter A. Graham,Etiopathologic Findings of Canine Hypothyroidism- Vet Clin Small Anim 37 (2007) 617–631

29-Nelson, Richard W., Couto C. Guilhermo- Medicina Interna de Pequenos Animais- Editora Elsevier. Tradução da 14ª Edição- Sâo Paulo 2009

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